Un nuevo fármaco mejora la quimio y previene la resistencia al tratamiento

En un nuevo estudio con ratones, el bloqueo de una vía de reparación del ADN evitó que las células cancerosas sobrevivieran o se volvieran resistentes al tratamiento.

El investigador Graham Walker, de la Sociedad Americana del Cáncer en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) en Cambridge, uno de los autores principales del nuevo artículo que recoge la revista Cell, había estudiado anteriormente un proceso de reparación del ADN en el que dependen las células cancerosas para evitar el daño de la quimioterapia. Este proceso se llama síntesis de translesión (TLS).

Como explican los expertos, las células sanas normalmente pueden reparar el ADN al eliminar con precisión el daño del ADN. Sin embargo, cuando las células se vuelven cancerosas, ya no pueden confiar en este sistema de reparación normal. En su lugar, utilizan TLS, que es menos preciso.

Específicamente, la síntesis de translesión utiliza polimerasas de ADN TLS especializadas. Las polimerasas son enzimas que pueden hacer copias de ADN. Las ADN polimerasas normales copian el ADN con precisión, pero las ADN polimerasas TLS replican el ADN dañado de una manera menos precisa.

Este “imperfecto” proceso de replicación de ADN conduce esencialmente a mutaciones que hacen que las células cancerosas sean resistentes a futuros tratamientos que dañan el ADN.

“Debido a que estas polimerasas son realmente propensas a errores, son responsables de casi todas las mutaciones inducidas por medicamentos como el cisplatino”, explica el coautor del estudio Michael Hemann, profesor asociado de biología en el MIT.

El cisplatino es un medicamento de quimioterapia que los médicos recetan para tratar diversas formas de cáncer, como el cáncer de vejiga, cabeza y cuello, pulmón, ovario y testicular.Funciona al interferir con la reparación del ADN, causando daño en el ADN y eventualmente induciendo la muerte de las células del cáncer.

Sin embargo, las células cancerosas suelen ser, bastante a menudo, resistentes al cisplatino. El medicamento también tiene numerosos efectos secundarios, como “problemas renales graves, reacciones alérgicas, disminución de la inmunidad a infecciones, trastornos gastrointestinales,  hemorragia y pérdida de la audición”.

Es por esto que, en el nuevo estudio, los científicos se dispusieron a mejorar el poder de este medicamento. “Con estas quimioterapias de primera línea que usamos, si no te curan, te hacen empeorar”, dice Hemann. “Estamos tratando de hacer que la terapia funcione mejor, y también queremos que el tumor sea sensible a la terapia con dosis repetidas”, añade el experto.

1 medicamento de cada 10.000 refuerza el cisplatino

En una investigación previa los expertos demostraron que, para que el cisplatino funcionara, la síntesis de translesión tenía que ser interrumpida. Específicamente, encontraron que la reducción de la expresión de TLS polimerasa Rev1 mediante la interferencia de ARN hizo que el medicamento cisplatino fuera mucho más efectivo para combatir el linfoma y el cáncer de pulmón en modelos de ratones, lo que evita que los tumores recurrentes se vuelvan resistentes al tratamiento.

En el nuevo estudio, analizaron aproximadamente 10.000 compuestos de medicamentos con el potencial de interrumpir el proceso de TLS.

Finalmente, encontraron un medicamento evitaba que interactuase con otras polimerasas y proteínas que son necesarias para que se produzca la TLS. Los investigadores probaron este compuesto en combinación con cisplatino en varios tipos de células cancerosas humanas y descubrieron que la combinación destruyó muchas más células cancerosas que el medicamento de quimioterapia solo.

Además, las células cancerosas que sobrevivieron tenían menos probabilidades de formar nuevas mutaciones que las harían resistentes al tratamiento.

“Debido a que este nuevo inhibidor de TLS se dirige a la capacidad mutagénica de las células cancerosas para resistir la terapia, potencialmente puede abordar el problema de la recaída del cáncer, donde los cánceres continúan evolucionando a partir de nuevos Las mutaciones y juntos plantean un gran desafío en el tratamiento del cáncer”, explica Nimrat Chatterjee, coautor del estudio.

El nuevo compuesto

A continuación, los científicos probaron la combinación de medicamentos en un modelo de ratón de melanoma con células cancerosas humanas y vieron que los tumores se encogían mucho más cuando los científicos los trataron con la combinación de medicamentos que con el cisplatino únicamente.

“Este compuesto incrementó la destrucción celular con cisplatino y previno la mutagénesis, que era lo que esperábamos que bloqueara esta vía”, aclara Graham Walker

En el futuro, los investigadores planean examinar los mecanismos detrás de los efectos de esta combinación. Su objetivo es comenzar a probarlo en humanos.